Influenza genetica sulla terapia con beta-bloccanti

I beta-bloccanti hanno acquisito sempre più importanza da quando le loro proprietà sono state scoperte per la prima volta nel 1958. Oggi sono un pilastro del trattamento delle malattie cardiovascolari. Tuttavia, la ricerca sulla loro via recettoriale ha dimostrato che alcuni fattori genetici possono avere un'influenza enorme sulla farmacodinamica dei beta-bloccanti. Le mutazioni nei recettori bersaglio e nelle proteine regolatrici associate possono modificare le risposte tipiche alla terapia con beta-bloccanti. In definitiva, un semplice test genetico potrebbe rivelare la differenza tra una risposta doppia e una resistenza tale da alterare il trattamento.

I beta-bloccanti devono il loro nome al fatto che antagonizzano l'attivazione dei recettori beta-adrenergici. I recettori beta-adrenergici di tipo β1, β2 e β3 si trovano in tutto il corpo. Il principale bersaglio è il blocco dei recettori β1, presenti principalmente nel cuore, con un effetto cronotropo e inotropo negativo. I beta-bloccanti specifici vengono scelti in base alla loro selettività per i recettori, al grado relativo di antagonismo e alla durata d'azione. Tuttavia, anche i polimorfismi della proteina recettoriale possono modificare l'effetto del blocco beta e devono essere presi in considerazione nella scelta della terapia appropriata.

I recettori beta-adrenergici β1 sono recettori accoppiati a proteine G codificati dal gene ADRB1. Un polimorfismo a singolo nucleotide, denominato rs1801253, nel sito di legame del beta-bloccante può determinare un recettore che si lega più saldamente al farmaco. Questo complesso risponde più intensamente del normale al blocco ed è un recettore più facilmente inattivabile, aumentando l'efficacia del farmaco. I portatori omozigoti di questa variante di ADRB1 possono avere una risposta ai beta-bloccanti fino a due volte superiore. Ciò può essere misurato come una diminuzione della pressione sanguigna e un aumento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

L'attività dei recettori beta-adrenergici è regolata da un gruppo di chinasi dei recettori accoppiati a proteine G codificati dal gene GRK5. Una variazione di un singolo nucleotide nel gene GRK5 determina una proteina molto più efficace nel disattivare il recettore beta. I portatori omozigoti di questa variante possiedono due copie di questo disattivatore iperattivo del recettore beta. L'effetto cumulativo è una risposta potenziata nell'abbassamento della pressione sanguigna in seguito alla terapia con beta-bloccanti. Tuttavia, i pazienti privi di questa variante presentano recettori che possono rimanere attivi più a lungo e possono rispondere male al trattamento con beta-bloccanti. Questo effetto è così marcato che è stato suggerito di prescrivere a questo sottogruppo di pazienti l'ivabradina. L'ivabradina inibisce la corrente funny, bypassando i recettori beta che possono essere resistenti alla terapia tradizionale.

Chiaramente, la genetica può svolgere un ruolo importante nella scelta della terapia con beta-bloccanti. Alcuni studi hanno persino dimostrato un possibile ruolo dei polimorfismi dei recettori beta nello sviluppo dell'insufficienza cardiaca. Tutti questi dati fanno parte di un corpo di prove sempre più ampio che dimostra come il test genetico per i polimorfismi svolga un ruolo importante nel trattamento dell'insufficienza cardiaca e delle malattie cardiovascolari. Il passo successivo consiste nel mettere queste informazioni nelle mani dei medici prima che si verifichino le complicazioni che potrebbero essere state evitate.

Importante: non interrompere, iniziare o modificare mai la dose di un beta-bloccante basandosi esclusivamente su un risultato genetico. L'interruzione improvvisa di un beta-bloccante può causare un pericoloso effetto rebound della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna. Qualsiasi modifica deve essere effettuata dal medico che lo prescrive.

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