Genetic Influence on  Beta-Blocker Therapy

Influence génétique sur la thérapie bêta-bloquante

Les bêta-bloquants ont gagné en influence depuis la découverte de leurs propriétés en 1958. Ils sont des incontournables dans la gestion moderne des maladies cardiovasculaires. Cependant, la recherche sur la voie de leurs récepteurs a montré que certains facteurs génétiques peuvent avoir une énorme influence sur la pharmacodynamique des bêta-bloquants. Des mutations au sein des récepteurs ciblés et des protéines régulatrices associées peuvent modifier les réponses typiques à la thérapie bêta-bloquante. En fin de compte, un simple test génétique pourrait révéler la différence entre une réponse double et une gestion altérant la résistance.

Les bêta-bloquants ont gagné leur nom parce qu'ils s'opposent à l'activation des récepteurs bêta-adrénergiques. Les récepteurs bêta-adrénergiques des variétés β1, β2 et β3 se trouvent dans tout le corps. La cible principale est le blocage des récepteurs β1 trouvés principalement dans le cœur, créant un effet chronotrope et inotrope négatif. Des bêta-bloquants spécifiques sont sélectionnés en fonction de leur sélectivité vis-à-vis des récepteurs, du degré relatif d'antagonisme et de la durée d'action. Cependant, les polymorphismes au sein de la protéine réceptrice peuvent également modifier l'effet du bêta-blocage et peuvent devoir être pris en compte lors du choix du traitement approprié.

Les récepteurs β1-adrénergiques sont des récepteurs couplés aux protéines G codés par le gène ADRB1. Un polymorphisme nucléotidique unique, appelé rs1801253, sur le site de liaison du bêta-bloquant peut entraîner un récepteur qui se lie plus fortement au médicament. Ce complexe répond plus fortement que la normale au blocage et est un récepteur plus facilement inactivé et augmente l'efficacité du médicament. Les porteurs homozygotes de cette mutation ADRB1 peuvent avoir jusqu'à 2 fois plus de réactivité au bêta-bloquant. Cela peut être mesuré comme une chute de la pression artérielle et une augmentation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.

Mécanisme d'action des bêtabloquants
‍Figure 1 : Une mutation du gène du récepteur bêta-adrénergique peut entraîner une réponse plus forte au traitement par bêta-bloquants

L'activité des récepteurs bêta-adrénergiques est gérée par un groupe de kinases réceptrices de la protéine G codées par le gène GRK5. Un seul changement de nucléotide dans le gène GRK5 donne une protéine qui est bien meilleure pour désactiver le récepteur bêta. Les porteurs homozygotes de cette mutation possèdent deux copies de ce désactivateur hyperactif des récepteurs bêta. L'effet cumulatif étant un effet accru sur les propriétés d'abaissement de la pression artérielle de la thérapie bêta-bloquante. Cependant, les patients dépourvus de cette mutation ont des récepteurs qui peuvent rester actifs plus longtemps. En fait, ils peuvent mal répondre au traitement bêta-bloquant. Cet effet est si prononcé qu'il est suggéré de prescrire plutôt de l'ivabradine à ce sous-groupe de patients. L'ivabradine inhibe le drôle de courant. L'inhibition du courant drôle contourne les récepteurs bêta qui peuvent être résistants à la thérapie traditionnelle.

De toute évidence, la génétique peut jouer un rôle majeur dans le choix d'un traitement bêta-bloquant. Certaines études ont même montré un rôle possible des polymorphismes des récepteurs bêta dans le développement de l'insuffisance cardiaque. Toutes ces données font partie d'une collection croissante de preuves que les tests génétiques pour les polymorphismes ont un rôle important à jouer dans la gestion de l'insuffisance cardiaque et des maladies cardiovasculaires. La prochaine étape consiste à mettre ces informations entre les mains des médecins avant que les complications qu'elles auraient pu prévenir ne se produisent. Un jour peut-être, une visite standard chez un cardiologue pourrait inclure un échantillon d'expectoration.


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